Savoia-Marchetti SM.81 powstał jako wojskowe rozwinięcie samolotów pasażerskich i transportowych Savoia-Marchetti S.73. Ostatecznie szybko stał się przestarzały, ale mimo to pozostawał w eksploatacji przez lata jako samolot transportowy.
Prace nad Savoia-Marchetti SM.81 prowadzono były praktycznie równolegle z rozwojem transportowego Savoia-Marchetti S.73. Maszyna odziedziczyła po swoim cywilnym przodku ogólny układ konstrukcyjny dolnopłata z trzema silnikami i stałym podwoziem, oraz kształt skrzydeł. W standardowej wersji SM.81 miał 18,3 m długości i 24 m rozpiętości skrzydeł, oraz maksymalną masę startową 10 505 kg. Napęd stanowiły trzy dziewięciocylindrowe silniki Alfa Romeo 125 R.C.35 o mocy 650 KM każdy, zapewniające prędkością maksymalną 340 km/h i przelotową 260 km/h. Wykorzystywano również silniki Piaggio P.X R.C.15, Piaggio P.IX R.C.40, Alfa Romeo 126 R.C.34 oraz Gnome-Rhône 14K.
Zasięg zależał od ładunku bomb, ale maksymalnie wynosił około 1500 km. Z pełnym ładunkiem 2000 kg bomb zasięg operacyjny spadał do 430 km. Uzbrojenie obronne składało się z 6 karabinów maszynowych kalibru 7,7 mm. Ładunek bomb składał się z 4 bomb o masie 500 lub 250 kg, 16 bomb o masie 100 kg, 28 bomb o masie 50 kg, 56 bomb o masie 31, 20 albo 15 kg lub 1008 bomb o masie 2 kg (faktyczna masa bomb była niższa).
Oblot prototypu miał miejsce 8 lutego 1934 roku, czyli przed cywilną wersją S.73. Za sterami zasiadł Adriano Bacula. Próby wypadły dobrze, w związku z czym już w 1935 roku zamówiono pierwszą serię 100 maszyn. Do 1938 roku zbudowano ponad 400 egzemplarzy samolotów tego typu w wersjach bombowych i transportowych.
Po raz pierwszy bojowo wykorzystano je w trakcie wojny włosko-abisyńskiej w latach 1935-1936, gdzie spisywały się bardzo dobrze. Dopiero w trakcie działań w Hiszpanii w trakcie hiszpańskiej wojny domowej wyszły na jaw wady konstrukcyjne luku bombowego – bomby umieszczono pionowo, przez co podczas zrzutu uzyskiwano niską celność. Część samolotów używanych w Hiszpanii została przekazana hiszpańskim siłom powietrznym. Dodatkowo 3 samoloty wyeksportowano w 1938 roku do Chin, jednak nie wzięły one udziału w walkach, ponieważ zostały zniszczone w trakcie treningów.
Tuż przed włączeniem się Włoch do wojny SM.81 zaczęto wycofywać z jednostek bombowych i zastępować znacznie lepszymi SM.79. Wiele maszyn oddelegowano wówczas do zadań transportowych, jednak w trakcie walk w Grecji część SM.81 wykorzystano w roli bombowców nocnych. Jako samoloty transportowe maszyny te sprawdzały się bardzo dobrze, dlatego wznowiono ich produkcję, dzięki czemu łącznie zbudowano 535 samoloty tego typu, oraz jeden eksperymentalny egzemplarz oznaczony jako SM.81B z dwoma silnikami i przeszklonym nosem.
Transportowe SM.81 używano do kapitulacji Włoch we wrześniu 1943 roku. Kilka egzemplarzy znalazło się po alianckiej stronie, ale większość pozostała na terenach zajętych przez Niemców. Wykorzystywali oni je do końca wojny. Samoloty które przetrwały wojnę i były w relatywnie dobrym stanie pozostawiono w eksploatacji we włoskich siłach powietrznych aż do 1950 roku.
