W latach 20. w USA bardzo szybko zaczęła rozwijać się poczta lotnicza. Przewóz przesyłek drogą powietrzną był szybszy i bardziej opłacalny niż drogą lądową. W związku z tym wielu producentów samolotów zaczęło projektować dedykowane samoloty pocztowe. Jedną z takich maszyn był Boeing Monomail z 1930 roku.
Początkowo pocztę lotniczą w Stanach Zjednoczonych obsługiwały przerobione samoloty dwupłatowe, z których usuwano całe zbędne wyposażenie i każdą wolną przestrzeń przystosowywano do przewozu poczty. Wadą tych maszyn były jednak słabe osiągi i mały udźwig. Pod koniec lat 20. zakłady Boeinga postanowiły zaprojektować nowoczesny, jednopłatowy samolot pocztowy, o jak najbardziej dopracowanej konstrukcji.
Prace zaowocowały powstaniem w 1930 roku samolotu nazwanego Boeing Model 200 Monomail. Maszyna wzbiła się w powietrze 6 maja 1930 roku. Samolot był dolnopłatem o metalowej konstrukcji z chowanym podwoziem. Model 200 miał 12,75 m długości i 18 m rozpiętości skrzydeł. Maksymalna masa startowa wynosiła 3628 kg. Napęd stanowił silnik Pratt & Whitney Hornet B o mocy 575 KM zapewniający prędkość maksymalną 254 km/h i przelotową 217 km/h oraz zasięg 925 km.
Pierwsze próby samolotu były bardzo udane. Maszyna była łatwa w pilotażu i bardzo zwrotna. Zachęceni sukcesem konstruktorzy Boeinga rozpoczęli wówczas prace nad ulepszoną wersją samolotu, oznaczoną jako Boeing Model 221 Monomail. Maszyna ta była nieco dłuższa i zamiast poczty miała przewozić 6 pasażerów. Wprowadzono również sporo poprawek w konstrukcji.
Model 221 wzbił się w powietrze 18 sierpnia 1931 roku, a następnie był wykorzystywany przez firmę firma Boeing Air Transport. Jako samolot pasażerski Monomail okazał się bardziej przydatny niż samolot pocztowy, w związku z czym Boeing podjął decyzję o przebudowie obu samolotów do wariantu Model 221A.
Wersja ta była rozwinięciem odmiany pasażerskiej. Oprócz licznych ulepszeń konstrukcji, ponownie wydłużono kadłub, dzięki czemu możliwe było transportowanie 8 pasażerów. Oba samoloty wykorzystywano przez krótki czas do różnych testów, a następnie do regularnych lotów pasażerskich.
Niestety ich eksploatacja zakończyła się w 1935 roku, kiedy obie maszyny uległy wypadkom – pierwszy rozbił się 27 maja, a drugi pod koniec roku. Ostatecznie Monomail mimo swojej bardzo dobrej konstrukcji okazał się porażką finansową Boeinga, jednak zdobyte przy pracach nad nim doświadczenie zostało wykorzystane w późniejszych konstrukcjach.
