Krótko po wprowadzeniu do eksploatacji bombowców Tupolew TB-3 w zakładach Tupolewa rozpoczęto prace nad ich udoskonaloną wersją, oznaczoną jako Tupolew ANT-16. Maszyna miała otrzymać wojskowe oznaczenie Tupolew TB-4, ale po próbach projekt zamknięto.
Zaprojektowany w 1930 roku Tupolew TB-3 był w swoim czasie największym radzieckim bombowcem. Maszyna miała jednak sporo wad, z których największą były słabe osiągi i ogólnie niewystarczające według wojskowych uzbrojenie – zarówno jeśli chodzi o przenoszony ładunek bomb jak i uzbrojenie obronne. W związku z tym krótko po wprowadzeniu do eksploatacji TB-3, w zakładach Tupolewa rozpoczęto prace nad jego udoskonaloną wersją.
Efektem prac było powstanie olbrzymiego bombowca oznaczonego jako Tupolew ANT-16 (docelowo maszyna miała otrzymać oznaczenie TB-4). Samolot miał 32 m długości i 54 m rozpiętości skrzydeł, a jego maksymalna masa startowa wynosiła 37 ton. Napęd zapewniało 6 dwunastocylindrowych silników Mikulin AM-34 o mocy 750 KM każdy, z których 4 umieszczono w skrzydłach, a 2 w gondoli nad kadłubem w układzie pchającym i ciągnącym. Prędkość maksymalna wynosiła 200 km/h, a przelotowa 159 km/h, natomiast zasięg wynosił 1000-2000 km, w zależności od ładunku bomb.
Uzbrojenie obronne bombowca składało się z 4 działek kalibru 20 mm i 10 karabinów maszynowych kalibru 7,62 mm, zainstalowanych po dwa na stanowisku. Ładunek bomb standardowo wynosił 4000 kg, jednak komory bombowe mogły pomieścić znacznie większą ilość bomb – według niektórych źródeł nawet 11 800 kg. Załoga liczyła 12 osób.
Prototyp oblatano 3 lipca 1933 roku, a za jego sterami zasiadł M. M. Gromow. Próby fabryczne kontynuowano do 29 września 1933 roku i zakończono je z negatywną oceną projektu. Olbrzymi bombowiec miał takie same osiągi jak jego mniejszy poprzednik, a potężne skrzydła generowały bardzo duży opór. Również silniki umieszczone w gondoli nad kadłubem były bardzo problematyczne.
Rozważano zainstalowanie mocniejszych silników Mikulin AM-35 o mocy 1250 KM, ale nie zrobiono tego. Jedyny ukończony prototyp zezłomowano, natomiast elementy konstrukcji drugiego prototypu wykorzystano przy pracach nad propagandowym samolotem ANT-20.
